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在同型半胱氨酸的代谢途径中，任何一种酶或其辅助因子的异常或缺乏，都可能造成同型半胱氨酸的代谢障碍，使之在体内聚积出现高同型半胱氨酸血症。
高同型半胱氨酸血症常见病因包括遗传性因素和营养性因素。
遗传性因素指同型半胱氨酸的代谢途径中三种关键酶即亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、胱硫醚-β-合酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）缺乏或活性降低。
营养性因素则指代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏，这些辅助因子是同型半胱氨酸代谢反应中的必需因子，各种因素导致的代谢辅助因子缺乏都会导致高同型半胱氨酸血症的发生，比如饮酒、吸烟等不良生活方式会导致叶酸、维生素B6、维生素B12的消耗过多或者这些营养素摄入过少，再比如口服甲氨蝶呤、异烟肼等药物影响营养素的吸收、利用等。
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